中国保健营养杂志
期刊信息
名称: 中国保健营养
主管: 国家卫生和计划生育委员会
主办: 全国卫生产业企业管理协会
类别: 出版,医学期刊
语言: 中文
创刊时间: 1990年
出版单位: 《中国保健营养》编辑部
级别: 国家级
国内刊号: CN:14-1172/R
国际刊号: ISSN:1004-7484
邮发代号: 82-911
社长: 赵文祥
副社长: 杜霖
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事实证明,这种免疫细胞是帮助将慢性肝炎转化为HCC,PD-1 / PD-L1或可预防的罪魁祸首
点击数:511     录入时间:2017/11/18 
 

事实证明,这种免疫细胞是帮助将慢性肝炎转化为HCC,PD-1 / PD-L1或可预防的罪魁祸首

细胞毒性T细胞(左)攻击癌细胞(中心)(图片来源 NIH)

在此之前,研究人员普遍认为炎症是由癌症直接通过促进肿瘤细胞生长而引起的。 但是今天在顶级学术期刊“自然”(Nature)上发表的一篇论文显示,慢性肝炎通过抑制细胞毒性T细胞来促进癌症,并纠正长期以来对炎症如何导致肝癌的误解。

作为本文的第一作者,加利福尼亚大学圣地亚哥分校的Michael Karin博士说:“最近的免疫疗法,包括检查点抑制剂和过继性T细胞疗法,在治疗癌症方面取得了巨大的成功 如何激活真核生物根除肿瘤,但直到现在我们还没有充分理解免疫监视或适应性免疫在肿瘤发生中的作用,提供了最强大和最直接的证据表明适应性免疫可以是积极的肝癌。

事实证明,这种免疫细胞是帮助将慢性肝炎转化为HCC,PD-1 / PD-L1或可预防的罪魁祸首

Michael Karin(图片来源idibell.org)

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是由肝内脂肪堆积引起的慢性进行性肝病,具有发生严重肝病如肝硬化和肝癌的高风险。现在已经成为美国第二大肝移植的主要原因。 NAFLD是中国最常见的慢性肝病,目前在中国有超过1.5亿的患者,10%-20%的患者进一步发展为NASH,伴有严重的炎症反应和肝细胞损伤,常伴有纤维化。

在可预见的未来,NASH将成为全球公共卫生面临的重大挑战。虽然医疗需求远未达到,但迄今为止FDA尚未批准任何用于治疗NASH的药物。 (到2025年,NASH的市场规模预计将达到350亿至400亿美元,足以承载多种重磅炸弹药物,所以许多生物制药公司已经陷入了NASH的蓝海)

以上,我们可以看到,肝癌是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的自然结果,对于通过工程突变人为诱导癌症的小鼠模型,情况并非如此接近于人类肝癌的发病率,所以本实验选择了新的小鼠肝癌模型。

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人类和小鼠肝脏中NASH诱导的IgA +浆细胞积累(Source Nature)

结果显示,非酒精性脂肪性肝病伴随着人类和小鼠中慢性炎症和纤维化进展中肝脏内源性IgA +细胞的积聚。

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IgA +细胞表达PD-L1和白细胞介素-10(Image Nature)

研究发现,IgA +细胞表达PD-L1和IL-10,直接抑制CD8 + T淋巴细胞的肝脏毒性,而抑制CD8 + T细胞明显加速HCC的发展。 (IgA +细胞是两年前首先命名为Karin和Shalapour的免疫抑制细胞)

也就是说,这种称为IgA +的抑制性淋巴细胞在细胞毒性T细胞和免疫抑制性淋巴细胞之间的战斗中是优越的。 研究人员使用PD-L1分子来破坏细胞毒性T细胞。 随着T细胞的“刹车”,肝肿瘤在长期发炎的小鼠体内形成并生长。

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IgA消融抑制CD8a消融加速HCC出现(Source Nature)

另外,15只缺乏抗肿瘤细胞毒性T细胞的小鼠在6个月时有大的肝肿瘤。 在同一时间点,保留细胞毒性T细胞的小鼠没有肿瘤。 同样,没有免疫抑制淋巴细胞(IgA +细胞)的小鼠在11个月时也几乎没有肿瘤,可能在没有免疫抑制性淋巴细胞(IgA +细胞)的情况下,细胞毒性T细胞可以做它们的抗肿瘤工作。

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PD-L1阻断剂重新激活并扩展抗原特异性CD8 + T细胞以诱导HCC消退(Image Nature)

当研究人员使用药物或基因工程来抑制PD-L1时,从肝脏中消除了IgA +细胞,细胞毒性T细胞被激活并清除了肿瘤。 (注:PD-L1和对照抗体由Roche's Genentech提供)

Karin说:“尽管PD-L1允许IgA +细胞抑制细胞毒性T细胞,但这也是它们的”致命弱点“,这些发现是所谓的抗PD-1药物引起的肝癌的退行性变化, -L1受体有明显的解释能力,而且这组药物的第一个成员最近也被批准用于治疗晚期肝癌。

目前,Kari,Shalapour和他的研究小组正在研究如何将IgA +细胞招募到肝脏,最终可能会揭示干扰这些细胞的招募或生产或预防或预防肝癌的方法治疗提供了新的手段。

Opdivo被批准用于治疗肝癌

2017年9月22日百时美施贵宝公司(BMS)宣布美国食品和药物管理局(FDA)批准使用Nivolumab IV(Opdivo,PD-1抑制剂)治疗索拉非尼治疗肝细胞癌(HCC) ,这是FDA批准用于该适应症的第一种也是唯一的免疫药物

根据CheckMate-040研究中显着的整体缓解率和缓解时间进行批准。 Nivolumab治疗后有14.3%(22/154)的患者缓解。完全缓解率为1.9%(3/154),部分缓解率为12.3%(19/154)。所有患者(n = 22)的反应时间为3.2至38.2个月,其中91%的患者反应时间为6个月或更长,55%的患者反应时间为12个月或更长。根据修订的RECIST标准,总有效率为18.2%(28/154),完全缓解率为3.2%(5/154)。部分缓解率为14.9%(154分之23)。

目前,包括Keytruda,Merck's,Imfinzi,AstraZeneca,BGB-A317,Baishitsu Shenzhou和SHR-1210在内的PD-1抑制剂也正在接受治疗肝癌的临床试验。

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